I recettori cannabinoidi

Quando vi raccontiamo del meccanismo d'azione del cannabidiolo (CBD) citiamo spesso i recettori CB1 e CB2, ovvero i cosiddetti recettori endocannabinoidi.

In questo articolo scopriamo insieme che cosa sono, dove si trovano e come si comportano.

Che cosa sono i recettori cannabinoidi e quali sono i principali?

I recettori cannabinoidi sono strutture biologiche a cui si legano i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) e i cannabinoidi esogeni (fitocannabinoidi, molecole sintetiche) per esercitare le loro azioni fisiologiche. 

I recettori cannabinoidi sono definiti dalla comunità scientifica CB1 e CB2, e mediano molti degli effetti dei cannabinoidi.

CB1 e CB2 sono espressi sulla membrana cellulare, sono recettori presinaptici e appartengono alla famiglia dei GPCR, cioè recettori accoppiati alla proteina G.

In questo caso sono accoppiati negativamente, si ha cioè un’ attivazione inibitoria della proteina G che sopprime l'eccitabilità neuronale e inibisce la neurotrasmissione attraverso:

• l’inibizione dell'adenilato ciclasi 

• l'attivazione delle proteine ​​chinasi 

• l'inibizione di alcuni canali del calcio voltaggio-dipendenti  

• l'attivazione dei canali del potassio 

I recettori CB1 e CB2 insieme agli endocannabinoidi e agli enzimi responsabili della sintesi e della degradazione di questi ultimi, formano il sistema endocannabinoide che è deputato al mantenimento dell’omeostasi fisiologica del nostro organismo, e modula tra le varie cose la percezione del dolore, le alterazione delle emozioni (ansia) e dell’umore (depressione).

L'identificazione dei recettori dei cannabinoidi è nata dal desiderio di comprendere gli effetti sul nostro organismo del Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), il principale componente psicoattivo della cannabis. 

Sebbene diversi esperimenti abbiano accennato all'esistenza di specifici recettori per il Δ9-THC, . Allyn Howlett et al hanno fornito la prova definitiva di un recettore dei cannabinoidi. Il loro lavoro ha stabilito che i cannabinoidi attivavano un recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR) che inibiva l'adenilato ciclasi. Inoltre hanno dimostrato che livelli piuttosto elevati di questo recettore erano presenti in alcune regioni del cervello.

Lo sviluppo di agonisti ad alta affinità del recettore dei cannabinoidi ha permesso la mappatura della distribuzione del recettori nel cervello, sia da parte di . Herkenham et al che di Jansen et al. 

La clonazione di un recettore cannabinoide da parte di .Matsuda et al, ha fornito la prova definitiva dell'esistenza di un recettore cannabinoide e ha permesso l'identificazione di neuroni che esprimono recettori cannabinoidi. 

Questa clonazione è stata rapidamente seguita dalla clonazione di un secondo recettore cannabinoide, denominato CB2 e naturalmente il primo recettore cannabinoide è stato denominato CB1.

I recettori CB2 sono oggetto di notevole attenzione per il loro promettente potenziale terapeutico caratterizzato soprattutto dalla mancanza  degli effetti psicotropi avversi che possono invece accompagnare le terapie basate sui recettori CB1.

Espressi principalmente a livello periferico sulle cellule del sistema immunitario, e in maniera minore a livello del SNC sugli astrociti e sulla microglia, l'attivazione dei CB2 è associata alle funzioni di immunomodulazione, di neuroprotezione, al mantenimento della massa ossea e alla riduzione dell'infiammazione. 

Anche loro sono soggetti alla “up e down regulation", cioè a una maggior o minore sintesi in risposta a uno stimolo, sottolineando un ruolo critico in un ampio spettro di attività biologiche.

Gli agonisti dei recettori CB2 sono stati proposti come terapie per il trattamento o la gestione di una serie di condizioni dolorose, tra cui dolore acuto, dolore infiammatorio cronico e dolore neuropatico. Possono anche essere utili nel trattamento di malattie che hanno una componente neuroinfiammatoria o neurodegenerativa, come la sclerosi multipla (Pertwee, 2007; Dittel, 2008), la malattia di Huntington e di Alzheimer (Sagredo et al., 2012, Maccarrone et al., 2007) . Gli agonisti CB2 sono stati proposti anche come terapia nei disturbi periferici che coinvolgono l'infiammazione, tra cui l'aterosclerosi e le malattie infiammatorie intestinali.

Alcuni studi hanno messo in evidenza una modulazione allosterica negativa del recettore CB1 che impedisce il legame al recettore di agonisti come il THC; questa caratteristica può essere utilizzata per diminuire l’effetto psicotropo indesiderato del THC e suoi simili. 

Sui recettori CB2 ci sono invece pareri discordanti, il CBD sembra comportarsi da agonista debole e da agonista inverso, ma la cosa certa è che il suo effetto antinfiammatorio è dato dall’interazione con questi recettori, inducendo una diminuzione del rilascio di molecole pro infiammatorie.

Il CBD esplica principalmente le sue azioni con l'interazione e modulazione di recettori non cannabinoidi (serotonina, GABA) e canali ionici (vanilloidi TRPV).

Agisce anche attraverso vari percorsi indipendenti dai recettori, ad esempio ritardando la “ricaptazione” di alcuni neurotrasmettitori endogeni, come l’anandamide e l’adenosina.

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